Aksi Obat yang Berhubungan Dengan Protein G

KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT, karena berkat Rahmat dan hidayah-Nya jualah sehingga kami dapat menyelesaikan makalah ini tepat pada waktunya.

Kami menyadari sepenuhnya bahwa dalam pembuatan makalah ini sangat jauh dari kesempurnaan dan kekurangan yang terdapat di dalamnya anggaplah sebagai hiasan belaka. Namun kami berusaha semaksimal mungkin agar makalah ini menjadi sumber pembelajaran, bagi yang memerlukannya. Oleh karenanya kami sangat mengharapkan saran dan kritik yang sifatnya membangun demi penyempurnaan makalah kami selanjutnya. Dengan selesainya makalah ini kami tidak lupa mengucapkan terima kasih.

Penulis

BAB I

PENDAHULUAN

A.     Latar Belakang

Farmakologi molekuler adalah ilmu yang mempelajari mengenai transduksi signaldan mekanisme aksi obat padaberbagai targetaksi obat, meliputi kanal ion, enzim, transporter, dan reseptor. reseptor pada tingkat molekuler, ikatan obat-reseptor pada membran plasma dan sel, sistem enzim sebagai target aksimolekul obat, perubahan-perubahan biokimia karena aksi obat,keragaman reseptor obat dan ekspresi gen yang berperan dalam mekanisme resistensi obat. Sehingga memberikan penjelasan bagaimana aksi obat sampai level molekuler, sehingga banyak membantu dalam menjelaskan bagaimana mekanisme aksi obat.

Farmakologi molekuler menjadi penting karena interaksi obat dengan targertnya bersifat kompleks, melibatkan sistem seluler yang dinamis. Terjadi pada tingkat molekuler dan melibatkan serangkaian proses biokimiawi di dalam sel untuk menimbulkan efek. Ilmu tersebut sudah berkembang pesat di Eropa pada abad ke-19, dengan pioner seorang ilmuwan jerman bernama “Paul Ehrlich” (1854-1915). Dia menyatakan obat tidak akan berkerja jika tidak berikatan degan target aksinya dalam tubuh. Sejak itu perkembangan farmakologi molekuler sangat pesat sekali. Pada penemuan saat itu sangat fenomenal antara lain: Thomas Renton Elliot (1877-1961)dan Sir Hendri Dale (1875-1968) menjelaskan tentang konsep transmisi senyawa kimia pada sel saraf yang melibatkan neurotransmitter, suatu senyawa yang memedia sitransfer informasi dari satu sel saraf menuju sel saraf lainnya. Perkembangan penelitian farmakologi molekuler selanjutnya meliputi kloning gen pengkode beberapa reseptor, kanal ion, protein regulator, enzim metabolisme. Dari penelitian tersebut dapat diketahui mekanisme nasib obat dan atau aksi obat dalam tubuh secara molekuler.

B.    Rumusan Masalah

Dalam makalah ini, akan dibahas tentang bagaimana aksi obat yang terhubung dengan G­-Protein.

C.    Tujuan Penulisan

Untuk mengetahui tentang aksi obat yang terhubung dengan G-Protein.

BAB II

PEMBAHASAN

A.     G-Protein Reseptor

G Protein Coupled Reseptor atau reseptor yang tergandeng protein G (GPCRs) adalah protein yang tertanam di permukaan sel tepat nya pada membran sel. GPCRs terdiri dari superfamilia terbesar protein dalam tubuh. Lebih dari 1.000 berbeda GPCRs telah diidentifikasi karena reseptor pertama adalah kloning. Protein ini menerima sinyal kimia dari luar sel dan lulus sinyal ke dalam sel, sehingga sel dapat merespon sinyal. Struktur ligan endogen untuk GPCRs sangat beragam. Mereka termasuk amina biogenik seperti norephnephrine dan serotonine, peptida, glikoprotein, lipid, nukleotida, ion, dan protease.

Aktivasi reseptor menyebabkan efektor di dalam sel untuk menghasilkan second messenger kimia, yang akhirnya memicu sel untuk bereaksi terhadap sinyal kimia eksternal asli. Ligan, dalam kasus ini Norepinepherine (NE), mengikat reseptor dan menginduksi perubahan konformasi. Perubahan konformasi ini mengaktifkan β kompleks. Kompleks terikat GDP sementara tidak aktif. GTP menggantikan GDP, sehingga mengaktifkan sub unit α. Subunit α diaktifkan mengalami perubahan konformasi dan mengaktifkan Adenylate Cyclase. Setelah Adenylate Cyclase diaktifkan, hal ini kemudian dapat mengkonversi ATPy. Hasil konversi ATP adalah c-AMP dan dua molekul fosfat. c-AMP adalah messenger kedua digunakan dalam banyak proses dibutuhkan untuk sel kelangsungan hidup dan pertumbuhan.

Protein G sendiri adalah suatu protein yang terdiri dari 3 rantai polipeptidayang berbeda, yang disebut subunit α, β, γ rantai β dan γ membentuk kompleks βγ yang kuat, yang membuat protein G tadi tertambat pada permukaansitoplasmik membran plasma.Jalur transduksi signal pada GPCR ada dua, yaitu jalur adenilat siklase dan jalur fosfolipase. Suatu aktivasi GPCR akan melalui jalur adenilat siklase atau 4fosfolipase, tergantung pada macam protein G yang terlibat. Berdasarkan aksinya, protein G ada tiga jenis, yaitu :

·         Gs ( stimulatory G protein ), yang bekerja mengaktifkan enzim adenilatsiklase.

·         Gi ( inhibitory G protein ), yang bekerja menghambat enzim adenilatsiklase, dan

·         Gq, yang bekerja mengaktifkan fosfolipase pada jalur fosfolipase.

   

B.    Sejarah Penemuan

G-protein coupled receptor disebut juga dengan metabotropic receptors, seven transmembrane-spanning (heptahelical) receptors. Mempunyai struktur satu rantai polipetida tunggal, keluar masuk menembus membran sel sampai 7 kali (memiliki 7 transmembran) Mengaktivasi rangkaian peristiwa yang mengubah konsentrasi satu atau lebih suatu molekul signaling intraseluler atau second messenger sehingga menimbulkan respon seluler. Merupakan superfamili yang terdiri dari reseptor: muscarinic acethylcholine receptors, adrenoceptors, dopamine receptors, 5-HT receptors, opiate receptors, receptors for many peptide, purine receptors dan chemoreceptors, dll

Reseptor ini juga disebut G-Protein Linked Receptor (GPLR). Pada tipe ini reseptor menggunakan G protein sebagai intermediet. Ligan berikatan dengan reseptor membentuk Ligand/Receptor complex binds G protein. G protein diaktifkan dan berikatan dengan efektor (dapat berupa enzim). Selanjutnya enzim menjadi aktif.

C.    Aksi Obat Pada Berbagai Tingkat Kompleksitas Organisasi

Berdasarkan mekanisme kerja dan interaksinya dengan komponen makromolekul biologis obat-obat diklasifikasikan dalam golongan-golongan sebagai berikut :

1.    Sebagian besar obat memberikan efek karena berinteraksi dengan protein, baik yang berada di membrane plasma (mediator reseptor, kanal ion, transporter), atau dengan komponen didalam sel (enzim, reseptor nuclear)

2.    Sebagian lagi bekerja secara ekstraseluler pada konstituen non-seluler tubuh tanpa melihatkan interaksi obat-reseptor, karena tidak ada komponen makromolekul yang terlibat. Contoh : netralisir asam lambung oleh antasida, pencegahan koagulasi darah oleh heparin

3.    Sebagian lagi bekerja pada sisi seluler dan melibatkan komponen makromolekul, tapi efek biologis yang dihasilkan adalah konsekuensi non spesifik dari sifat kimiawi obat. Contoh : detergen, alcohol, oksidator, dan derifat fenol yang bekerja merusak integritas sel dengan cara mengganggu kandungan seluler.

D.    Struktur Senyawa

Model struktural untuk GPCR didasarkan pada analogi yang lemah. Pada tahun 2000, struktur kristal pertama dari GPCR mamalia yaitu sapi rhodopsin (1F88). Pada tahun 2007, struktur pertama dari GPCR manusia dipecahkan (2R4R , 2R4S). Hal ini langsung diikuti oleh resolusi yang lebih tinggi dari reseptor yang sama. Struktur teraktivasi atau agonis-terikat GPCR telah juga telah ditentukan. Struktur ini menunjukkan bagaimana mengikat ligan pada sisi ekstraselular dari reseptor menyebabkan perubahan konformasi sisi sitoplasma dari reseptor. Perubahan terbesar dari gerakan sitoplasma dari heliks Transmembran 5 dan 6 ( TM5 TM6 ). Struktur reseptor beta-2 adrenergik diaktifkan di kompelks dengan Gs menegaskan bahwa Ga mengikat ke rongga yang di ciptakan oleh gerakan ini.

E.     Sintesis Senyawa GPCR

Reseptor terhubung protein G ( G Protein-coupled receptor ) sebagai target aksi obat yang merupakan keluarga terbesar reseptor permukaan sel. Salah satu rantai polopeptida tunggal, keluar masuk menembus membran sel sampai 7 kali atau memiliki 7 transmembran. GPCR akan terikat dengan protein G yang akan menghubungkan reseptor dengan enzim atau kanal ion yang menjadi target. Reseptor ini mengaktivasi rangkaian peristiwa yang mengubah konsentrasi satu / lebih suatu molekul signaling intraseluler atau second messenger yang menimbulkan reseptor seluler.

Ada 2 jalur transduksi signal pada reseptor protein G yaitu jalur adenilat siklase dan jalur fosfolipase tergantung dari jenis protein G yang terhubung. Macam-macam second messenger yang terlibat dalam signal transduksi reseptor ini adalah : Camp, PKA, PKC, DAG, IP3, Ca⁺⁺.

  

F.     Aktivasi GPCR Melalui Jalur Adenilat Siklase

Rangkaian peristiwa molekuler yang terjadi pada aktivasi reseptor GPCR melalui jalur adenilat siklase adalah sebagai berikut :

1.    Pada bentuk inaktif, protein G berada sebagai suatu trimer dengan GDPyang terikat pada subunit α. Pada kondisi ini semua subunit berada dalamsatu kompleks.

2.    Jika suatu ligan atau neurotransmitter atau hormon berikatan denganGPCR, maka dimulailah proses signaling yang diawali dengan perubahankonformasi reseptor yang melibatkan daerah sitoplasmik reseptor, yangmenyebabkan daerah sitoplasmik reseptor menjadi aktif terhadap proteinG. Selanjutnya, subunit Gα akan melepaskan GDP dan akan mengikatGTP (terjadi pertukaran GDP-GTP).

3.    Penggantian GDP menjadi GTP menyebabkan perubahan konformasi padasubunit Gα. Subunit Gα yang terikat dengan GTP tersebut kemudianterdisosiasi dari subunit βγ menjadi subunit yang aktif, yang akanmengaktifkan adenilat siklase (AC) memproduksi cAMP.

4.    Selanjutnya cAMP akan mengaktifkan PKA (cAMP-dependent Protein Kinase) yang akan mengkatalisis fosforilasi berbagai protein targetnya danmenimbulkan aktivitas.

  

G.    Peranan

G-Protein berada pada membran sel dan memediasi fungsi G-Protein linked receptors (GPCRs). G-Protein merupakan heterotrimetic karena terdiri dari 3 subunit yang berbeda-beda. Tipe G-Protein Linked Receptors ini berupa protein membran yang bekerjasama dengan protein G dan protein lainnya, biasanya sebuah enzim atau biasa juga disebut efektor. Jika tidak ada molekul sinyal ekstraseluler spesifik untuk reseptor, protein berada dalam keadaan tidak aktif. Protein G inaktif memiliki satu molekul sinyal terikat pada reseptor, reseptor akan berubah bentuk sehingga reseptor ini mengikat dak mengaktifkan G-Protein. Satu molekul GTP menggantikan GDP pada protein G. Protein G aktif mengikat dan mengaktifkan enzim dan memicu langkah selanjutnya dalam jalur dan menghasilkan respon sel. Protein G kemudian mengkatalis hidrolisis GTP danmelepaskannya dari enzim, sehingga siap digunakan kembali.

H.    Penyakit dan Obat yang Berhubungan dengan GPCR

Penyakit parkinson pertama kali dikemukakan oleh James Parkinson padatahun 1817 dalam sebuah essai mengenai Shaking Palsy. Penyakit parkinson(PD) tersebar luas dengan prevalensi antara 100 sampai 250 kasus per 100.000orang di Amerika Utara dan 17 per 100 di Cina (pada umur lebih atau samadengan 65 tahun). Angka prevalensi berhubungan dengan sosial ekonomi dari penderita. Penelitian menunjukkan bahwa peningkatan prevalensi berhubungandengan umur dan jenis kelamin di mana pada peningkatan umur terjadi peningkatan risiko dan angka penderita laki-laki lebih besar dari perempuan, yaitu2,55 kali lebih besar dibanding perempuan (penelitian di Spanyol) sedangkan diInggris risikonya sekitar 1,55 kali dibanding perempuan.

Penyebab PD ditemukan disemua umur walaupun jarang terjadi padaorang-orang di bawah 40 tahun dan rata-rata gejala mulai muncul pada umur 58-60 tahun. PD terjadi pada orang-orang di seluruh dunia, namun muncul biasanya pada orang-orang Eropa dibanding orang-orang Afrika. Orang-orang Asia Timur mempunyai risiko yang sedang untuk terkena parkinson. Risiko parkinson lebihtinggi di daerah rural dibanding daerah urban dan laki-laki terkena lebih banyak dibanding wanita. Studi serupa menunjukkan bahwa parkinson pada pasiendibawah 40 tahun kebanyakan karena pengaruh genetik.

Parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif, disebabkan oleh degenerasi (disfungsi dan kematian) neuron dalam otak yang memproduksi dopamin. Gejala-gejala parkinson mulai muncul saat neuron di substantia nigra mati atau rusak. Normalnya, sel-sel ini memproduksi dopamin yang mengirimkan sinyal dalamotak untuk menghasilkan gerakan. Penderita parkinson kehilangan 80% atau lebih produksi dopamin sejalan dengan gejala yang timbul. Hal ini menyebabkankomunikasi antara otak dan otot menjadi lemah sehingga otak tidak mampumengatur gerakan.

Penyakit parkinson berhubungan dengan kekurangan dopamin. Kerja dopamin berhubungan dengan reseptor dopamin, suatu reseptor yang tergandeng protein G ( G-Protein-Coupled Reseptor (GPCR). Penyakit Parkinson disebabkan karena terjadinya degerenasi saraf dopaminergik. Karena itu, salah satu pendekatan pengobatannya adalah dengan mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya.Dalam makalah ini akan dibahas suatu obat yaitu APOKYN, suatu apoorfin, yang bekerja sebagai agonis reseptor dopamin. Akan dijelaskan pula mekanisme kerjaAPOKYN sampai aras molekuler.

BAB III

PENUTUP

A.     Kesimpulan

G Protein Coupled Reseptor atau reseptor yang tergandeng protein G (GPCRs) adalah protein yang tertanam di permukaan sel tepat nya pada membran sel. GPCRs terdiri dari superfamilia terbesar protein dalam tubuh. Lebih dari 1.000 berbeda GPCRs telah diidentifikasi karena reseptor pertama adalah kloning. Protein ini menerima sinyal kimia dari luar sel dan lulus sinyal ke dalam sel, sehingga sel dapat merespon sinyal. Struktur ligan endogen untuk GPCRs sangat beragam. Mereka termasuk amina biogenik seperti norephnephrine dan serotonine, peptida, glikoprotein, lipid, nukleotida, ion, dan protease.

Aktivasi reseptor menyebabkan efektor di dalam sel untuk menghasilkan second messenger kimia, yang akhirnya memicu sel untuk bereaksi terhadap sinyal kimia eksternal asli. Ligan, dalam kasus ini Norepinepherine (NE), mengikat reseptor dan menginduksi perubahan konformasi. Perubahan konformasi ini mengaktifkan β kompleks. Kompleks terikat GDP sementara tidak aktif. GTP menggantikan GDP, sehingga mengaktifkan sub unit α. Subunit α diaktifkan mengalami perubahan konformasi dan mengaktifkan Adenylate Cyclase. Setelah Adenylate Cyclase diaktifkan, hal ini kemudian dapat mengkonversi ATPy. Hasil konversi ATP adalah c-AMP dan dua molekul fosfat. c-AMP adalah messenger kedua digunakan dalam banyak proses dibutuhkan untuk sel kelangsungan hidup dan pertumbuhan.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2011. “G Protein Coupled Reseptor”. http://aboealkhair.blogspot. com/2013/02/g-protein-coupled-receptor.html. Diakses pada selasa, 29 mei 2014

Ikawati, zullies.2006. Pengantar Farmakologi Molekuler. Yogyakarta : UGM Press

Share this

Sari